Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных с СОАС

Навигация по странице Резюме Введение Атеросклероз и СОАС Роль системного воспаления в развитии ССЗ Роль симпатической активации в развитии ССЗ Роль оксидативного стресса в развитии ССЗ Роль эндотелиальной дисфункции СОАС и ожирение СОАС и метаболическая дисфункция Заключение Литература

А.В. Маркин, Т.И. Мартыненко, Г.И. Костюченко, И.Я. Цеймах, Я.Н. Шойхет ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский Университет» Минсоцздравразвития России, г. Барнаул МУЗ «Городская больница №5», г. Барнаул

Резюме

В статье анализируются причинно-следственные связи синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При СОАС в ответ на интермиттирующую гипоксию и фрагментацию сна происходит активация симпатической нервной системы, провоспалительной и прокоагуляционных систем, эндотелиальная дисфункция и ускоренное развитие атеросклероза, что приводит к увеличению риска ССЗ. Применение CPAP-терапии (Continuous Positive Airway Pressure) снижает риск смертности у больных с СОАС.

Ключевые слова

системное воспаление, синдром обструктивного апноэ сна, СРАР-терапия, гипоксия

Введение

Американской академией медицины сна (ААМС) предлагается следующее определение и критерии синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС). СОАС - это состояние, при котором имеют место повторяющиеся эпизоды апноэ и гипопноэ, прекращения легочной вентиляции во время сна продолжительностью минимум 10 секунд, следуемые за ними кратковременные эпизоды гипоксемии и бессознательные (регистрируемые на электроэнцефалограмме) пробуждения (реакции arousal) [1]. Результаты крупных популяционных исследований, проведенных в США, Европе, Австралии и Азии, показали, что примерно у 1 из 5 взрослых лиц имеются инструментальные признаки СОАС [2]. Чаще СОАС встречается у мужчин (1-5%), чем у женщин (0,5-2%) [3]. Критериями СОАС согласно ААМС являются: число обструктивных событий (апноэ, гипопноэ + пробуждения, связанные с дыханием) при полисомнографии больше 15 событий/час или свыше 5/час у пациентов, имеющих хотя бы один из симптомов: непреднамеренные эпизоды засыпания, дневная сонливость, неосвежающий сон, усталость, бессонница, пробуждения от нехватки воздуха, одышка или удушьяе, а также жалобы партнера на громкий храп, остановки дыхания или то и другое во время сна пациента [1]. В настоящее время доказана связь СОАС с артериальной гипертензией (АГ), острым инфарктом миокарда (ОИМ), нарушениями ритма сердца и инсультом [4, 5]. Риск летального исхода при некоррегированном СОАС, возрастает в 3 раза [4]. Применение CPAP-терапии значительно снижает риск смерти больных, страдающих СОАС [5]. Основными факторами в развитии осложнений со стороны системы кровообращения при СОАС являются интермиттирующая гипоксемия и фрагментация сна, что ведет к повышению активности симпатической нервной системы, усилению провоспалительных и прокоагуляционных процессов, повреждению эндотелия и атеросклерозу [6]. По данным J. He et al. (1988 г.), кумулятивная летальность от всех причин в течение 5 лет среди 246 больных СОАС, не получающих лечение, составила 10,6% [7] Выживаемость в течение 8 лет – 63% [8]. В исследовании Anandam A. et al. продемонстрирована кумулятивная летальность среди 212 пациентов с тяжелым СОАС 19,8%, летальность от ССЗ - 13,7% в течение 7 лет наблюдения. Это были случаи смерти в результате инсульта, ОИМ, внезапной коронарной смерти, фатальных нарушений ритма сердца. В группе лиц, находившихся на длительном лечении СРАР (n=177) и имеющих тяжелый СОАС, в исследовании A. Anandam et al. (2013 г.) кумулятивная летальность составила 7,3%, летальность от ССЗ – 3,4% [9]. В нашем обзоре представлены данные о связи СОАС и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Атеросклероз и СОАС

Атеросклероз на сегодняшний день понимается как хронический воспалительный процесс и, наряду с гемодинамическими и метаболическими факторами, является фактором риска развития ССЗ при СОАС [10]. Системное воспаление, оксидативный стресс и эндотелиальная дисфункция являются ключевыми факторами атерогенеза [10]. В исследовании L.F. Drager et al. (2005 г.) показано, что у пациентов с СОАС, в сравнение с группой контроля, отмечается увеличение комплекса интима-медиа, не зависимо от других факторов риска ССЗ [11]. По данным J. Turmel et al. (2009 г.) десатурации гемоглобина кислородом в результате СОАС являются причиной атеросклероза коронарных артерий [12]. Хроническая интермиттирующая гипоксия (ХИГ) проявляется повторяющимися циклами гипоксии-реоксигенации и является независимым фактором развития атеросклероза при СОАС [11]. V. Savransky et al. (2007 г.) продемонстрировали ключевую роль ХИГ в развитии атеросклероза на модели грызунов [13].

Роль системного воспаления в развитии ССЗ

Системное воспаление является ключевым фактором в атерогенезе, что подтверждено на сегодняшний день многочисленными исследованиями, доказавшими связь этих процессов с ХИГ при СОАС [10, 13, 14]. Факторы транскрипции, индуцированные гипоксией Фактор, индуцированный гипоксией (HIF)-1, является регулятором кислородного гомеостаза клеток и определяет их адаптивную реакцию на гипоксию [15]. При гипоксических состояниях HIF-1 индуцирует экспрессию адаптивных генов, таких как гены эритропоэтина (EPO) и сосудистого фактора роста (VEGF). В условиях цикличности гипоксии активность HIF-1 может принять характер дезадаптации, нарушая процессы апоптоза, стимулируя формирование раковых клеток и инвазию ими, появление новых клеток воспаления [15, 16]. HIF-1-активность возрастает на фоне тяжелой ХИГ. У лиц с СОАС увеличивается уровень VEGF и EPO - продуктов генной стимуляции HIF-1 [17]. Определена также ключевая роль HIF-1 в генерации оксидативного стресса и каротидной регуляции системной гипертензии. E. Belaidi et al. (2009 г.) в экспериментальном исследовании показали, что ХИГ является ведущим фактором в регуляции системы активации эндотелина в миокарде у крыс, что подтверждает возможную роль HIF-1 в возникновении сердечно-сосудистых осложнений при СОАС [16]. В работе C. Regazzetti et al. (2009 г.) было продемонстрировано, что HIF-1 может вызывать дисфункцию жировой ткани и инсулинорезистентность у лиц с ожирением [18]. При СОАС также исследована роль нуклеарного фактора (NF)-κB - семейного провоспалительного фактора транскрипции. Гипоксия способствует генерации воспаления посредством активации стимулирующего влияния NF-κB на экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли- α (ФНО-α) и интерлейкин (IL)-8 [19]. A.K. Htoo et al. (2006 г.) продемонстрировали увеличение уровня NF-κB-индуцированных цитокинов и молекул адгезии у пациентов с СОАС [20]. В ряде зарубежных исследований показана потенциальная синергичная взаимосвязь между HIF-1 и NF-κB – двумя путями, запускаемыми гипоксией [21, 22]. В работе V.Y. Polotsky et al. (2010 г.) показано, что HIF-1 может активироваться негипоксическими стимулами, такими как ФНО-α и свободными кислородными радикалами [21]. В свою очередь, HIF-1α-промоутер содержит активный NF-κB-связывающий сайт [21]. Маркеры воспаления при СОАС С-реактивный белок (СРБ) способствует атерогенезу путем стимуляции синтеза липопротеинов низкой плотности макрофагами, количество которых возрастает в результате экспрессии эндотелиальными клетками молекул адгезии и белка гхемоаттракции моноцитов 1 [11, 13]. Уровень СРБ является независимым предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных эффектов у здоровых людей и у людей, больных с ССЗ [23]. Дисфункция висцеральной жировой ткани является важным стимулом синтеза СРБ через продукцию интерлейкина (IL)–6 у субъектов с ожирением. В исследовании подчеркивается роль IL–6 в развитии сахарного диабета и ССЗ [22, 23]. Данные о влиянии СОАС на уровень СРБ и IL-6 противоречивы. В исследовании T. Yokoe et al. (2009 г.) показаны повышенный уровень СРБ у пациентов с СОАС и нормализаця этого показателя на фоне СРАР-терапии. Другие исследования демонстрируют противоречивые результаты и доказывают важность коморбидности в повышеннии уровня СРБ и IL-6 [24]. Ожирение и дисфункция жировой ткани, по мнению M. Kohler et el. (2003 г.), может иметь более значимую роль в повышении уровня СРБ и IL-6 [25]. Продукция провоспалительных цитокинов таких, как ФНО-α и IL-8, контролируется нуклеарным фактором NF-κB [13, 20]. СРАР-терапия ведет к значительному уменьшению уровня ФНО-α и IL-8 [26]. Лечение больных с СОАС растворимым блокатором ФНО-α-рецепторов привело к значительному уменьшению дневной сонливости, что подтверждает многостороннее влияние провоспалительных медиаторов воспаления у больных с СОАС, в том числе связь повышенного уровня ФНО-α и избыточной дневной сонливости [27]. Молекулы циркулирующей и эндотелиальной адгезии способствуют воспалению и дисфункции эндотелия [13]. A. Ursavas et al. (2007 г.) продемонстрировали повышение уровня молекул адгезии у пациентов с СОАС [28]. L. Dyugovskaya et al. показали связь между активацией клеток воспаления и экспрессией молекул адгезии в популяции больных с СОАС [29]. Уровень гомоцистеина в настоящий момент расценивается как независимый фактор риска ишемической болезни сердца АГ, атеросклероза и инсульта [30]. A. Svatikovaa et al. (2004 г.) считают, что высокий уровень плазменного гомоцистеина сочетается с дисфункцией эндотелия, утолщением комплекса интима-медиа и гиперкоагуляцией [30]. Повышенный уровень гомоцистеина при СОАС связан с процессами оксидативного стресса в результате эпизодов гипоксии-реоксигенации и может вызывать ремоделирование сосудов. В исследовании P. Steiropoulos et al. (2007 г.) отмечено снижение уровня гомоцистеина на фоне 6-месячного курса СРАР-терапии [31].

Роль симпатической активации в развитии ССЗ

Пациенты с СОАС имеют дисрегуляцию вегетативной нервной системы (ВНС). Эпизоды апноэ ассоциируются с повышением активности симпатической нервной системы (СНС). В значительной мере дисфункция ВНС обусловлена изменением хеморецепторного рефлекса каротидных телец в результате ХИГ. Интермиттирующая гипоксия влияет на функцию хеморецепторов сонных артерий, усиливает каротидный рефлекторный ответ на гипоксию [32]. Каротидные тельца животных, подвергшиеся ХИГ, становятся более чувствительными к острым изменениям парциального давления кислорода в крови. Так же гипоксией индуцируется секреция катехоламинов мозговым слоем надпочечников [33]. Молекулярные механизмы изменения чувствительности хеморецепторов и повышение симпатического тонуса до конца не изучены, вместе с тем ясна роль эндотелина (ET)-1 и 5-гидрокситриптамина в ответе каротидных хеморецепторов на ХИГ [34]. Повышенный тонус СНС ведет к развитию АГ у пациентов с СОАС. Пик активности СНС приходится на момент окончания эпизода апноэ [35, 36]. Постоянная чрезмерная стимуляция СНС ведет к снижению чувствительности барорецепторов, нарушению функций центральной нервной системы, активации системы ренин - ангиотензин - альдостерон со снижением чувствительности почек к предсердному натрийуретическому пептиду, что способно вызвать стабильную АГ и другие поражения сердечно-сосудистой системы [35, 37]. Имеются данные об участии процессов тонизации СНС в развитии хронической сердечной недостаточности у пациентов с СОАС [10, 38]. Применение СРАР-терапии устраняет повышенный тонус СНС при СОАС [39].

Роль оксидативного стресса в развитии ССЗ

В результате эпизодов апноэ/гипопноэ у больных СОАС в тканях формируется модель «ишемии-реоксигенации», вследствие чего развиваются процессы оксидативного стресса [40]. Первичная модель повреждения на фоне ишемии-реперфузии известна при инсульте и инфаркте миокарда. L. Lavie et al. (2009 г.) показано, что именно оксидативный стресс является причиной органных повреждений при СОАС и его осложнениях со стороны сердца и сосудов [40]. Роль оксидативного стресса подтверждается генерацией свободных кислородных радикалов (СКР) в каротидных тельцах и мозговом слое надпочечников в ответ на ХИГ [41], повышением их уровня в плазме, моче и конденсате выдыхаемого воздуха [42]. Выраженность оксидативного стресса зависит от степени ночной гипоксемии [43]. Оксидативный стресс ассоциирован у больных СОАС с нарушением регуляции секреции эндотелиальной синтазой (eNOS) оксида азота (NO) и ингибированием репарации эндотелия. У больных с СОАС и нормальным весом увеличение толщины комплекса интима-медиа коррелирует с появлением маркеров оксидативного стресса [44]. СОАС может также вести к редукции антиоксидантной емкости [45]. Использование СРАР-терапии или устройств выдвижения нижней челюсти нормализуют активность СКР, восстанавливает функцию eNOS, антиоксидантную емкость и способность к репарации эндотелия [44]. Использование ингибиторов ксантин-оксидазы (аллопуринола) и антиоксидантов (аскорбиновой кислоты) продемонстрировало улучшение эндотелиальной функции при СОАС [46].

Роль эндотелиальной дисфункции

Эндотелий играет важную роль в физиологическом функционировании организма – от контроля за сосудистым тонусом до воспаления и процессов гемостаза [47]. К серьезным последствиям ведут процессы повреждения эндотелия. Повреждение эндотелия является фактором развития атеросклероза, изменяет нормальные процессы гомеостаза. Это состояние проявляется как дисфункция эндотелия. Эндотелий секретирует NO посредством регуляции eNOS, что ведет к вазодилятации. Этот процесс известен как поток-зависимая вазодилатация [47]. Эндотелиальная дисфункция характеризуется нарушением физиологического баланса между вазодилататорами и вазоконстрикторами, дисрегуляцией ответа на измененный поток крови или на действие вазоактивных медиаторов, таких как ацетилхолин [8, 11]. В исследовании Sleep Heart Sleep Study показано нарушение поток-зависимой вазодилатации у пациентов с СОАС [48]. Степень эндотелиальной дисфункции коррелирует с уровнем насыщения гемоглобина кислородом (SaO2) в ночной период, в меньшей степени, с индексом апноэ/гипопноэ, подтверждая ключевую роль гипоксемии [8, 11]. Механизмы эндотелиальной дисфункции Механизмы эндотелиальной дисфункции при СОАС, такие как депривация сна, воздействие NO, циркулирующих микрочастиц, хорошо изучены и действуют синергично. Депривация сна Депривация сна играет важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции. Это было доказано в экспериментальных исследованиях [49] и исследованиях на здоровых добровольцах, лишенных сна [50]. Депривация сна в течении 96 часов у крыс привела к значительному повышению уровня ET. Тотальная депривация сна у здоровых добровольцев в течение 40 часов стала причиной сосудистой дисфункции с последующим увеличением симпатической активности [50]. Усиление эндотелин-зависимой вазоконстрикции было отмечено в группе здоровых людей, спящих менее 7 часов [51]. У пациентов с СОАС показано повышение активности системного воспаления и протромботической активности [10, 52, 53]. NO-продукция Ключевым медиатором эндотелий-зависимой вазодилятации является NO. Уменьшение циркулирующего NO продемонстрировано у пациентов с СОАС в сочетании с возрастанием плазменного уровня эндогенных ингибиторов eNOS. В то время как гипоксия детерминирует eNOS-продукцию, оксидативный стресс генерирует циклические эффекты, связанные с гипоксией-реоксигенацией, что ингибирует экспрессию и фосфорилирование eNOS. СРАР-терапия восстанавливает eNOS-активность и уровень NO [54]. Вазоконстрикция при СОАС Наиболее исследованной в отношении вазоконстрикции при СОАС является молекула ET-1, способствующая развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Исследование P.H. Gjorup et al. (2007 г.) подтвердили возрастание ET-1 у больных с СОАС. Показана прямая зависимость уровня ET-1 от значения ИАГ у больных с СОАС [55]. Существует и другое мнение, что влияние СОАС на уровень ET-1 незначительно. Более значимым авторы считают влияние сопутствующей патологии системы кровообращения [56]. Микрочастицы Микрочастицы – небольшие пузырьки, распространяемые циркулирующими клетками [11, 57]. Они выбрасываются в ответ на клеточную активацию в результате острого стресса и клеточного апоптоза. Исходно, микрочастицы рассматривались просто как клеточные обломки. Но в последнее время считается, что микрочастицы обладают значительной прокоагуляционной и провоспалительной активностью и ассоциируются с эндотелиальной дисфункцией. Некоторые исследования показывают связь СОАС с повышенным уровнем микрочастиц. Так, в работах P. Priou et al. [57] и L. Ayers et al. [58] продемонстрировано, что даже при отсутствии дневной сонливости у пациентов с СОАС возрастает концентрация микрочастиц активных лейкоцитов и тромбоцитов. Репарация эндотелия Способность к репарации эндотелия достаточно низкая, и восстановление эндотелия зависит от пула циркулирующих клеток-предшественников эндотелия. Уменьшение числа циркулирующих клеток-предшественников эндотелия является предиктором дисфункции эндотелия, повышенной летальности от ССЗ [59]. И наоборот, повышение числа эндотелиальных клеток в состоянии апоптоза наблюдается при развитии атеросклероза [8, 11]. СОАС ассоциируется с возрастанием плотности эндотелиальных клеток в состоянии апоптоза, и их количество коррелирует со степенью эндотелиальной дисфункции [60]. S. Jelic et al. (2008 г.) показали снижение циркулирующих клеток-предшественников эндотелия у пациентов с СОАС и продемонстрировали восстановление количества циркулирующих клеток-предшественников эндотелия на фоне СРАР-терапии [44]. Гиперкоагуляция При СОАС системное воспаление и эндотелиальная дисфункция связаны с гиперкоагуляцией. Доказана активация тромбоцитов и повышение уровня фибриногена при СОАС в ответ на гипоксию-реоксигенацию, процессы оксидативного стресса, повреждения эндотелия [19]. D. Hui et al. показали уменьшение активности тромбоцитов на фоне СРАР-терапии [52 61]. Протромботические маркеры – ингибитор активатора плазминогена и D-димер повышаются при СОАС, но связь эта зависит от сопутствующих CCЗ и ожирения [62].

СОАС и ожирение

P.E. Peppard et al. (2000) доказали, что увеличение веса на каждые 10 кг повышает риск СОАС в 6 раз [63]. Белая жировая ткань считается на сегодняшний день самостоятельным эндокринным органом, секретирующим более 100 молекул. Эти молекулы влияют на развитие системного воспаления, оксидативного стресса, метаболической дисрегуляции и эндотелиальной дисфункции [11]. Эти процессы известны как адипокинез. Известно, что регуляция секреции адипокинов нарушена при ожирении. Один из них - лептин - стимулирует продукцию воспалительных цитокинов, регулирует секрецию молекул эндотелиальной адгезии и стимулирует оксидативный стресс в эндотелии. Повышение уровня ФНО-α не только включается в атерогенез, но и участвует в развитии сахарного диабета [64]. IL-6, секретируемый висцеральным белым жиром, стимулирует гиперлипидемию и инсулинорезистентность [65]. При ожирении подавляется секреция адипонектина, который является стабилизатором инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и системного воспаления. Ряд экспериментальных работ показали, что гипоксия влияет на дисфункцию жировой ткани, стимулирует гипертрофию адипоцитов и гиперплазию жировой ткани через механизм секреции HIF-1, IL-6 и лептина, при этом продукция адипонектина уменьшается [18, 66, 67]. Клинические исследования подтвердили результаты эксперимента. Абнормальный Аномальный профиль адипокинов ассоциируется с СОАС. Несколько работ показали дисбаланс между уровнями лептина и адипонектина. M.S. Ip et al. (20002г.) продемонстрировали повышение уровня лептина [68], а G. Carniero et al. (2009 г.) описали снижение секреции адипонектина у больных с СОАС. При этом СРАР-терапия нормализует данные показатели [69].

СОАС и метаболическая дисфункция

Инсулинорезистентность и дислипидемия независимо ассоциируются с высоким риском ССЗ. Влияние гипоксии на висцеральный жир при СОАС ведет к метаболической дисфункции [68]. Экспериментальные исследования показали влияние ХИГ на чувствительность тканей к инсулину, уровень лептина, липидный профиль и атерогенез [13]. Исследование Sleep Heart Health Study показало, что инсулинорезистентность ассоциируется с СОАС [67]. Чувствительность к инсулину имеет обратную зависимость от степени ночной гипоксии. В исследовании M.S. Ip et al. (2002 г.) показано повышение распространенности сахарного диабета у лиц с умеренным и тяжелым СОАС [68]. Расстройства дыхания во сне являются независимой детерминантой инсулинорезистентности. Имеются данные, что у лиц с индексом массы тела ≥35 и ИАГ≥5 риск повышения толерантности к глюкозе увеличивается в 2 раза [68]. В исследовании А. Barcelo et al. (2008 г.) показано положительное влияние СРАР-терапии в течение 3 месяцев на степень инсулинорезистентности [70].

Заключение

СОАС является одним из факторов риска ССЗ. Системное воспаление, оксидативный стресс и дисрегуляция эндотелиальной функции вследствие интермиттирующей гипоксии являются основой развития атеросклероза при СОАС. Данные экспериментальных и клинических исследований подтверждают, что оксидативный стресс участвует в развитии ССЗ путем изменения чувствительности хеморецепторов, возрастания симпатической активности, подавления функции и торможения репарации эндотелия и ускоренного развития атеросклероза. Пациенты с СОАС имеют повышенный симпатический тонус, что ведет к повышению артериального давления, ремоделированию и дисфункции миокарда. СОАС независимо влияет на чувствительность тканей к инсулину и уровень адипокинов. СРАР-терапия при СОАС устраняет эндотелиальную дисфункцию, нормализует процессы свободно-радикального окисления, снижает системное воспаление.

Литература

Epstein L.J., Kristo D., Strollo P.J. Jr. et al. Adult Obstructive Sleep Apnea Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. Clinical guideline for the evaluation, management and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J. Clin. Sleep Med 2009;5(3):263-76. Lindberg E., Elmasry A., Gislason T. et al. Evolution of sleep apnea syndrome in sleepy snorers: a population-based prospective study. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(6):6024-7. Stradling J.R. Consensus report: sleep studies for sleep related breathing disorders. J Sleep Res 1992:1(4);265-73. Marin J.M., Carrizo SJ., Vicente E., Agusti A.G. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea/hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005;365(9464):1046–53. McNicholas W.T., Bonsigore M.R. Management Committee of EU COST ACTION B26. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities. Eur Respir J 2007;29(1):156–78. Зимин Ю.В., Бузунов Р.В. Сердечно-сосудистые нарушения при синдроме обструктивного апноэ: действительно ли они являются самостоятельным фактором риска смертности больных с этим заболеванием? Кардиология 1997;37(9):85-97. He J., Kryger M., Zorick F. et. al. Mortality and Apnea Index in Obstructive Sleep Apnea. Experience in 385 Male Patients. Chest 1988;94(1):9-14. Чазова И.Е., Литвин А.Ю. Синдром обструктивного апноэ во время сна и связанные с ним сердечно-сосудистые осложнения. Кардиология 2002;42(11):86-91. Anandam A., Patil M., Akinnusi M. et al. Cardiovascular mortality in obstructive sleep apnea treated with continuous positive airway pressure or oral appliance: an observational study. Respirology 2013;18(8):1184-90. Kent B.D., McNicholas W.T. Overview of basic mechanisms of cardiovascular disease in OSA. In: Sleep Apnoea. European Respiratory Society Monograph, Vol. 50. 2010; P.340–359. Drager L.F., Bortolotto L.A., Lorenzi M.C. et al. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am. J. Respir. Crit. Care Med 2005;172(5):613-8. Turmel J., Series F., Boulet L.P. et al. Relationship between atherosclerosis and the sleep apnea syndrome: an intravascular ultrasound study. Int.J. Cardiol 2009;132(2):203–9. Savransky V., Nanayakkara A., Li J. et al. Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;175(12):1290–7. Garvey J.F., Taylor C.T., McNicholas W.T. Cardiovascular disease in obstructive sleep apnoea syndrome: the role of intermittent hypoxia and inflammation. Eur Respir J 2009;33(5):1195–205. Semenza G.L. Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor 1. Physiology (Bethesda) 2009;(24):97–106. Belaidi E., Joyeux-Faure M., Ribuot C. et al. Major role for hypoxia inducible factor-1 and the endothelin system in promoting myocardial infarction and hypertension in an animal model of obstructive sleep apnea. J Am Coll Cardiol 2009;53(15):1309–17. Winnicki M., Shamsuzzaman A., Lanfranchi P. et al. Erythropoietin and obstructive sleep apnea. Am J Hypertens 2004;17(9):783–6. Regazzetti C., Peraldi P., Gremeaux T. et al. Hypoxia decreases insulin signaling pathways in adipocytes. Diabetes 2009;58(1):95–103. Oliver K.M., Garvey J.F., Ng C.T. et al. Hypoxia activates NF-kB-dependent gene expression through the canonical signaling pathway. Antioxid Redox Signal 2009;11(9):2057–64. Htoo A.K., Greenberg H., Tongia S. et al. Activation of nuclear factor kB in obstructive sleep apnea: a pathway leading to systemic inflammation. Sleep Breath 2006;10(1):43–50. Polotsky V.Y., Savransky V., Bevans-Fonti S. et al. Intermittent and sustained hypoxia induce a similar gene expression profile in the human aortic endothelial cells. Physiol Genomics 2010;41(3):306–14. Can M., Acikgoz S., Mungan G. et al. Serum cardiovascular risk factors in obstructive sleep apnea. Chest 2006;129(2):233–7. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347(20):1557–65. Yokoe T., Minoguchi K., Matsuo H. et al. Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure. Circulation 2003;107(8):1129–34. Kohler M., Ayers L., Pepperell J.C. et al. Effects of continuous positive airway pressure on systemic inflammation in patients with moderate-to-severe obstructive sleep apnoea: a randomised controlled trial. Thorax 2009;64(1):67–73. Minoguchi K., Tazaki T., Yokoe T., et al. Elevated production of tumor necrosis factor-a by monocytes in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Chest 2004;126(5):1473–9. Vgontzas A.N., Zoumakis E., Lin H.M. et al. Marked decrease in sleepiness in patients with sleep apnea by etanercept, a tumor necrosis factor-a antagonist. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(9):4409–13. Ursavas A., Karadag M., Rodoplu E. et al. Circulating ICAM-1 and VCAM-1 levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Respiration 2007;74(5):525–32. Dyugovskaya L., Lavie P., Hirsh M. Lavie L. Activated CD8+ T-lymphocytes in obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2005;25(5):820–8. Svatikovaa A., Wolka R., Mageraa M. et al. Plasma homocysteine in obstructive sleep apnoea. Eur Heart J 2004;25(15):1325–9. Steiropoulos P., Tsara V., Nena E. et al. Effect of continuous positive airway pressure treatment on serum cardiovascular risk factors in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Chest 2007;132(3):843-51. Peng Y.J., Overholt J.L., Kline D. et al. Induction of sensory long-term facilitation in the carotid body by intermittent hypoxia: implications for recurrent apneas. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(17):10073–8. Kumar G.K., Rai V., Sharma S.D. et al. Chronic intermittent hypoxia induces hypoxia-evoked catecholamine efflux in adult rat adrenal medulla via oxidative stress. J Physiol 2006;575(Pt 3):229–39. Peng Y.J., Yuan G., Jacono F.J. et al. 5-HT evokes sensory long-term facilitation of rodent carotid body via activation of NADPH oxidase. J Physiol 2006;576(Pt 1):289–95. Литвин А.Ю. Особенности диагностики, поражения органов-мишеней и лечения больных с артериальной гипертонией и синдромом обструктивного апноэ во время сна. Дисс. …докт. мед. наук. М., 2009. Fletcher E.C. Effect of episodic hypoxia on sympathetic activity and blood pressure. Respir Physiol 2000;119(2–3):189–97. Lin C.C., Zan K.W, Lin C.Y. Plasma levels of atrial natriuretic factor in moderate to sever obstructive sleep apnea syndrome. Sleep 1993;16(1):37–9. Spaak J., Egri Z.J., Kubo T. et al. Muscle sympathetic nerve activity during wakefulness in heart failure patients with and without sleep apnea. Hypertension 2005;46(6):1327–32. Heitmann J., Ehlenz K., Penzel T., et al. Sympathetic activity is reduced by nCPAP in hypertensive obstructive sleep apnoea patients. Eur Respir J 2004; 23(2):255–62. Lavie L., Lavie P. Molecular mechanisms of cardiovascular disease in OSAHS: the oxidative stress link. Eur Respir J 2009;33(6):1467–84. Kumar G.K., Rai V., Sharma S.D. et al. Chronic intermittent hypoxia induces hypoxia-evoked catecholamine efflux in adult rat adrenal medulla via oxidative stress. J Physiol 2006;575(Pt 1):229–39. Wysocka E., Cofta S., Cymerys M. et al. The impact of the sleep apnea syndrome on oxidant-antioxidant balance in the blood of overweight and obese patients. J Physiol Pharmacol 2008;59 Suppl. 6:761–9. Lloret A., Buj J., Badia M.C. et al. Obstructive sleep apnea: arterial oxygen desaturation coincides with increases in systemic oxidative stress markers measured with continuous monitoring. Free Radic Biol. Med 2007;42(6):893–4. Jelic S., Padeletti M., Kawut S.M. et al. Inflammation, oxidative stress, and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea. Circulation 2008;117(17):2270–8. Christou K., Moulas A.N., Pastaka C. Gourgoulianis K.I. Antioxidant capacity in obstructive sleep apnea patients. Sleep Med 2003;4(3):225–8. Grebe M., Eisele H.J., Weissmann N. et al. Antioxidant vitamin C improves endothelial function in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2006;173(8):897–901. Aird W.C. Spatial and temporal dynamics of the endothelium. J Thromb Haemost 2005;3(7):1392–406. Gottlieb D.G, Yenokyan G., Newman A.B. et al. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart health study. Circulation 2010;122(4):352-60. Palma B.D., Gabriel A. Jr. Bignotto M. Tufik S. Paradoxical sleep deprivation increases plasma endothelin levels. Braz J Med Biol Res. 2002;35(1):75-9. Sauvet F., Leftheriotis G., Gomez-Merino D. Effect of acute sleep deprivation on vascular function in healthy subjects. J Appl Physiol 2010;108(1):68-75. Weil B.R., Mestek M.L., Westby C.M. et al. Short sleep duration is associated with enhanced endothelin-1 vasoconstrictor tone. Can J Physiol Pharmacol 2010;88(8):777-81. Nieto F.J., Herrington D.M., Redline S. et al. Sleep apnea and markers of vascular endothelial function in a large community sample of older adults. Am J Respir Crit Care Med 2004;169(3):354–60. von Känel R., Loredo J.S., Ancoli-Israel S. et al. Association between polysomnographic measures of disrupted sleep and prothrombotic factors. Chest 2007;131(3):733–9. Barcelo A., de la Peña M., Ayllón O. et al. Increased plasma levels of asymmetric dimethylarginine and soluble CD40 ligand in patients with sleep apnea. Respiration 2009;77(1):85–90. Gjorup P.H., Sadauskiene L., Wessels J. et al. Abnormally increased endothelin-1 in plasma during the night in obstructive sleep apnea: relation to blood pressure and severity of disease. Am J Hypertens 2007;20(1):44–52. Diefenbach K., Kretschmer K., Bauer S. et al. Endothelin-1 gene variant Lys198Asn and plasma endothelin level in obstructive sleep apnea. Cardiology 2009;112(1): 62–8. Priou P., Gagnadoux F., Tesse A. et al. Endothelial dysfunction and circulating microparticles from patients with obstructive sleep apnea. Am J Pathol 2010;177(2):974–83. Ayers L., Ferry B., Craig S. et al. Circulating cell-derived microparticles in patients with minimally symptomatic obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2009;33(3):574–80. Werner N., Kosiol S., Schiegl T. et al. Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2005;353(10):999–1007. El Solh A.A., Akinnusi M.E., Baddoura F.H Mankowski C.R. Endothelial cell apoptosis in obstructive sleep apnea: a link to endothelial dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 2007;175(11):1186–91. Hui D., Ko F., Fok J. et al. The Effects of Nasal Continuous Positive Airway Pressure on Platelet Activation in Obstructive Sleep Apnea Syndrome. Chest 2004;125(5):1768-75. Von Kanel R., Le D.T., Nelesen R.A. et al. The hypercoagulable state in sleep apnea is related to comorbid hypertension. J Hypertens 2001;19(8):1445–51. Peppard P.E., Young T., Palta M. et al. Longitudinal study of moderate weight change and sleep-disordered breathing. JAMA 2000;284(23):3015–21. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. Adipose expression of tumor necrosis factor-a: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993;259(5091):87–91. Eder K., Baffy N., Falus A., Fulop A.K. et al. The major inflammatory mediator interleukin-6 and obesity. Inflamm Res 2009;58(11):727–36. Trayhurn P., Wang B., Wood I.S. Hypoxia and the endocrine and signalling role of white adipose tissue. Arch Physiol Biochem 2008;114(4):267–76. Punjabi N.M., Shahar E., Redline S. et al. Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: the Sleep Heart Health Study. Am. J. Epidemiol 2004;160(6):521–30. Ip M.S., Lam B., Ng M.M. et al. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(5):670–6. Carniero G., Togeiro S.M., Ribeiro-Filho F.F. et al. Continuous positive airway pressure therapy improves hypoadiponectinemia in severe obese men with obstructive sleep apnea without changes in insulin resistance. Metab Syndr Relat Disord 2009;7(6):537–42. Barcelo A., Barbe F., de la Pena M. et al. Insulin resistance and daytime sleepiness in patients with sleep apnoea. Thorax 2008;63(11):946–50.